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藥品熔點(diǎn)測(cè)定中的影響因素分析

藥品熔點(diǎn)測(cè)定中的影響因素分析

　　熔點(diǎn)是晶體物質(zhì)的重要物理特性，測(cè)定熔點(diǎn)是對(duì)固體有機(jī)化合物純度進(jìn)行判定的基本手段之一。但由于熱分析是一種動(dòng)態(tài)技術(shù)：所以在測(cè)定藥品熔點(diǎn)過程中，有很多因素會(huì)影響最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有儀器測(cè)試條件方面的影響因素，如傳溫介質(zhì)、起始溫度、升溫速率、毛細(xì)管等，也有樣品方面的影響因素，如顆粒大小、試樣用量、試樣純度等。

　　1 儀器測(cè)試條件的影響

　　1.1 傳溫介質(zhì)傳熱均勻性的影響

　　各種熔點(diǎn)測(cè)定方法其溫度都不是直接從被測(cè)樣品上得到的。經(jīng)典的方法是通過導(dǎo)熱油傳導(dǎo)到水銀溫度計(jì)上，通過讀取溫度計(jì)讀數(shù)確定熔點(diǎn)。傳統(tǒng)的傳溫介質(zhì)，對(duì)于80℃以下的藥品，采用水作為傳溫介質(zhì)，80℃以上的藥品，采用硅油或液體石蠟作傳溫介質(zhì)[1]，為了保證介質(zhì)傳溫均勻，必須在介質(zhì)加熱的過程中，用攪拌器攪拌介質(zhì)，保持介質(zhì)的溫度一致。水的傳熱均勻性稍好些，液體石蠟和硅油使用時(shí)間久了黏度加大，介質(zhì)內(nèi)的溫度不均勻，使溫度計(jì)水銀球上的溫度和樣品放置點(diǎn)的溫度存在差別，影響熔點(diǎn)的觀察，因此，硅油或液體石蠟使用一段時(shí)間后，要及時(shí)更換，保證傳溫介質(zhì)的傳熱均勻性。

　　近幾年，一種新型熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，如美國(guó)斯坦福大學(xué)研究所研制的OptiMelt熔點(diǎn)儀，該儀器以空氣為傳溫介質(zhì)，樣品被置于一個(gè)相對(duì)密閉的小空間的樣品測(cè)定箱內(nèi)。采用了光吸收及反射技術(shù)，可準(zhǔn)確檢測(cè)到樣品瞬間的光特性變化。通過毛細(xì)管內(nèi)試樣透光率的變化信息，轉(zhuǎn)變?yōu)楣怆姽艿碾妼?dǎo)率變化信號(hào)信息，確定初熔到終熔的過程。與傳統(tǒng)的液體傳溫介質(zhì)比較，在相對(duì)密閉的小空間的樣品測(cè)定箱內(nèi)，氣體的熱傳遞均勻性較好，對(duì)熔點(diǎn)測(cè)定的觀察影響更小。

　　1.2 起始溫度對(duì)熔點(diǎn)的影響

　　起始溫度偏高，升溫速度又快，熱量往往來不及傳遞，使熔點(diǎn)值偏高。起始溫度過低，預(yù)熱時(shí)間過長(zhǎng)，某些不穩(wěn)定的樣品加熱后會(huì)產(chǎn)生分解及升華現(xiàn)象，使測(cè)得的熔點(diǎn)偏低。

　　1.3 升溫速率對(duì)熔點(diǎn)的影響

　　1.3.1 對(duì)熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果的影響

　　經(jīng)典的方法是通過導(dǎo)熱介質(zhì)傳導(dǎo)到水銀溫度計(jì)上，通過讀取溫度計(jì)讀數(shù)確定熔點(diǎn)。這樣，讀取的溫度和樣品的真實(shí)溫度是有一定差異的。同時(shí)，理論上純凈樣品在熔化過程中的有限時(shí)間內(nèi)，溫度應(yīng)維持常數(shù)，而實(shí)際上樣品量是極微的，而加熱器的熱容量卻很大，因此，測(cè)量過程中加熱器將繼續(xù)線性上升。升溫速度越快，得到的熔點(diǎn)結(jié)果也越高。

　　在實(shí)際中，升溫速率的影響是很復(fù)雜的，它對(duì)溫度的控制在很大程度上與試樣種類和轉(zhuǎn)變的類型密切相關(guān)。從熱平衡和過熱現(xiàn)象兩方面進(jìn)行解釋，可以認(rèn)為：藥物的熔化過程是固一液相變，在低升溫速率下，加熱爐和試樣接近熱平衡狀態(tài),在高升溫速率下卻相反;高升溫速率會(huì)導(dǎo)致試樣內(nèi)部溫度分布不均勻，在高升溫速率下試樣會(huì)發(fā)生過熱現(xiàn)象。由此可見，測(cè)定熔點(diǎn)前選擇合理的加熱速度是十分重要的。在精度不能滿足要求時(shí)，不能選擇過高的速率。

　　1.3.2 對(duì)熔點(diǎn)測(cè)定重現(xiàn)性的影響

　　加熱速度越大，讀數(shù)的重現(xiàn)性越差。這一現(xiàn)象可以用二元混合物的相圖來解釋。被測(cè)的樣品在熔化過程的不同溫度下熔解的液體成分是不同的。在低的升溫速度上，液相成分可以充分?jǐn)U散、光學(xué)性能比較一致，光電檢測(cè)的結(jié)果易接近;在高的升溫速率下，由于液體未能充分?jǐn)U散、光學(xué)性能不一致，致使測(cè)定值上下波動(dòng)。另一方面，由于速率加大時(shí)熱平衡困難，使樣品填裝數(shù)量及結(jié)實(shí)程度的差異、毛細(xì)管內(nèi)外徑大小不一的矛盾突出，計(jì)數(shù)的離散性增加心J。因此，只有在低的升溫速率下才能得到較可行的結(jié)果。

　　為保證測(cè)定結(jié)果的一致性，《中國(guó)藥典》規(guī)定升溫速率為每分鐘上升1.0～1.5℃，熔融同時(shí)分解的樣品升溫速率為每分鐘2.5—3.0℃。

　　2 測(cè)試樣品的影響

　　2.1 試樣顆粒大小與測(cè)試用量對(duì)熔點(diǎn)的影響

　　通常大顆粒試樣的熱阻較大而使試樣的熔融溫度和熔融熱焓偏低，試樣的不規(guī)則形狀也會(huì)影響熔融溫度和熔融熱焓[2]。所以一般建議減小試樣的顆粒度。因此受試樣品在測(cè)定前須置瑪瑙研缽中研細(xì)，保證試樣的均勻性。

　　樣品測(cè)試用量的多少也是一個(gè)非常關(guān)鍵的影響因素。它會(huì)直接影響試樣內(nèi)溫度梯度。對(duì)于藥物的熔化這一吸熱反應(yīng)，太多的試樣用量將使溫度偏離線性溫度變化，即記錄的溫度總是大于實(shí)際溫度，試樣的熔點(diǎn)向高溫方向偏移。因此，用毛細(xì)管法測(cè)定物質(zhì)熔點(diǎn)時(shí)，試樣裝填高度應(yīng)一致，并以使填裝結(jié)實(shí)。

　　2.2 試樣純度對(duì)熔點(diǎn)的影響

　　熔點(diǎn)測(cè)定結(jié)果的重現(xiàn)性與試樣本身的純度也有關(guān)系。隨著純度的降低或污染雜質(zhì)的增加，熔點(diǎn)明顯下降(實(shí)驗(yàn)證明純度在95%一100%范圍內(nèi)，熔點(diǎn)和純度成線性)。因此，每次測(cè)定應(yīng)事先對(duì)樣品的純度有所了解，否則實(shí)驗(yàn)的置信度就很難確定。

　　參考文獻(xiàn)

　　1 中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中國(guó)藥典.二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005.附錄37.

　　2 王防.藥物熔點(diǎn)測(cè)定中的DSC實(shí)驗(yàn)影響因素研究.南京師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，12(4)：58—60.